Immuno-Oncology提高法术诊断游戏

多路径和生物标志跨类探索e-antigen生成测试正在研究TMB(轮廓突变重负)、MSI(微型卫星不稳定性)和DNA修复机能失常三者都依赖简单假设,即肿瘤变异性或遗传不稳定性越强,它越看免疫系统TMB在检查站理疗响应作用快速出自学术实验室和临床实验室如Foundation Medice Inc协同肿瘤剖析工作自那以来吸引了大量注意力和投资

imune激活生物标志器侧重于测量CD8+T细胞等致癌免疫细胞的存在和这些T细胞的阴道扩展,这表明免疫系统已经识别癌症并正在扩散准备肿瘤攻击杀手免疫细胞检测传统上依赖主要基于细胞表层标识的免疫切片,但最近活动也突显出对HLA(人类lekocyte抗原)基因型及其与检查站响应性关系的兴趣生物标志表达方式与免疫路径激活相关联,例如INF-Gamma也在探索中,因为这些标志指向免疫即杀癌症细胞

癌症有隐形机制,这驱动着研究防漏生物标志的需要,这些标志今天主要侧重于检查站激活当前一波癌症免疫疗法依赖中断PD-1/PD-L1检查站交互作用,测量PD-1或PD-L1表达式往往与抑制响应相关业界还开始研究微生物在PD-1/PD-L1抑制器响应作用,这可能是微生物诊断中一个重要的使用案例

临床实验越来越多地评估多生物标志

纯实验数增长给人留下深刻印象,但还有另一个重要点播趋势,即每次试验评估的独特生物路径/生物标志数(见图2)。

自2015年以来,测量两条或多条路径作为实验设计的一部分的实验明显增长,这一趋势似乎正在加速发展,有些实验看四条或多条路径必须指出,虽然许多试验可能不指定生物标志物,但许多试验需要肿瘤生物特征作为注册标准,表示生物标志物可以探索甚至提交管理者,而不管试验协议中是否有具体规定。还必须提到,仅仅强调有兴趣探索某一特定路径或生物标志作为临床实验的一部分并不一定锁入生物标志作为药标签的一部分

生物标志评估超出PD-1

检查站激活生物标志(PD-1/PD-L1)显示活动量最大并持续增长,因为它们直接与检查站抑制器机制行动相关探索其他路径和生物标志并发检验免疫激活生物标志物,包括免疫刺激物、免疫基因学学(这包括渗透淋巴细胞计数的肿瘤)和TCR(T细胞受体)阴道性自2015年以来爆炸,目前40%生物标志物测试正在探索中2017年启动

自2015年以来新抗原生物标志也大增,重点是MSI和TMBMSI公司获取行业首个生物标志药标签)活动居中最高位,但同时也是一个比较成熟生物标志,而TMB仅于2015年发现,目前已由数个生物药商,包括Roche和Bristol-MyersSquibb在注册测试中探索转见布里斯托尔Opdivo/Yervoy标定显示教程变异负载是否已准备入时.粉红工作表2018年2月5日

自2015年以来,评估非检验点管理生物标志也出现升级,如IDO和FOXP3(占2017年启动临床实验的8%)。并尽管目前还小,但显然有兴趣评估mcroome在检查站理疗试验中的作用(2017年启动的试验中 < 3%)。(见图3)

逐开发阶段观察生物标志突出显示,检查站激活生物标志是第三阶段试验中最有代表性的途径,但大多数其他路径正在跨开发阶段探索(见图4)。

生物标志跨肿瘤类型探索

不足为奇的是,全局试验活动在NSCLC和Melianoma最高,因为这些表示第一批检查站药典获批但也有一些有意义的实验活动 在其他固态肿瘤中,如乳房、头部和颈部、肾脏、直肠切除器(CRC)、膀胱甚至液态肿瘤有趣的是,所有肿瘤类型都正在探索生物标志,CRC相对于其他肿瘤过量索引化(由于CRC中MSI之间牢固联系),而HCC(HCC-Hepotecellicalcalcalmamacssssssses

归根结底,除少数例外外,似乎大多数肿瘤会从生物标志分析获益,预测检查站抑制响应行业需要经历当前研发波以理解哪个生物标志策略按肿瘤类型和标识最有效(见图5)。

未来可能产生的结果可能是许多路径和生物标志需要评估而不管肿瘤类型如何,通过观察肿瘤底层生物、宿主免疫系统甚至微生物体为病人定制免疫-肿瘤治疗

多参数诊断模式至关重要

生物标志探索数和类型(DNA、RNA、蛋白质)使用多诊断模式,包括下一代排序(NGS)、量化聚合物链响应(qPCR)、NanoString技术公司NCounter、IHC和流细胞测量NGS(覆盖脱氧核糖核酸和RNA测序)似乎准备处理大多数免疫昆虫生物和路径,该生物和路径在肿瘤剖析中日益显要可定位技术为免疫肿瘤诊断的前台高参数流细胞测量法和IHC预计从长远看也是重要的免疫-肿瘤诊断工具,因为它们有能力检测单细胞级表达式蛋白质(见图6)。

免疫昆虫诊断空间的另一个显著点是多参数RNA表达式和单细胞NGS的出现多参数表达法分析有可能包括多区免疫昆虫生物和路径,基本覆盖免疫激活和规避肿瘤和免疫系统都有细胞异质特征(由于肿瘤遗传不稳定和免疫细胞适应新威胁),单细胞NGS需求也在研究中日益突出。

评估多生物标志预测检查站响应性的成本可能与单生物标志伴诊断相左逐步变化,后者与目标最强的疗法相关联,而与定制检查站抑制器使用相关联的临床和经济需求则可能支持这一附加成本

必须指出,许多诊断增强器,包括平台公司,如Illuma公司、TermoFish科学公司、HTG分子诊断公司纳诺String基金会医学OmniSeqLC和Caris生命科学等临床实验室正在开发跨生物多路的免疫昆虫诊断解决方案并积极与药厂结为伙伴(见图7)。OmniSeq与Roswell公园癌症学院联手的临床实验室,现在提供Imune报告卡,检查新抗原一代路径、免疫激活和免疫规避OmniSeq和实验室公司最近商业合伙美国控股公司有可能大大扩展OmniSeq使用LabCorp广道Imune报告卡

NGS大数据加速生物标志创新周期

生物标志创新周期加速使用NGS综合肿瘤基因剖析L.E.K.咨询估计10-20%的转移性病人在美国接受NGS剖析未来三至五年内, 数目可增加二至三次(代表每年几十万个病人例数)。

许多NGS提供者正在搭建大型数据集,内含基因组学和临床和结果数据,这有助于识别和回溯验证直接来自实战临床案例的新生物标志关联这项活动有可能验证新生物标志协会,并获得大量病人案例支持(往往比传统临床试验可行部分相形见绌)。受此强证据支持,预计这些生物标志的指南和临床应用将快速实现从概念上讲,它表示大数据应用精密基因组医学

然而,如前文所强调,这不再纯粹概念性。TMB快速上升表示范式转换TMB甚至不是传统意义上可定义基因组生物标志TMB不附属于特定基因或路径,相反观察显示,相对高频突变肿瘤对检查站抑制物反应更好(据认为是由于新抗原显示量增加)。有趣的是,TMB还代表一种新的状况,诊断公司搭建路径并生物药厂效仿与其他目标疗法形成鲜明对比,生物标志者及其相关补充/伴生诊断基本通过生物药厂支持的关键测试验证

TMB还正在创建良性发现循环,这种循环可能只会继续发泄新的和更多细微生物标志协会NGS需要测量TMB,并随着TMB越来越常用,它成为继续NGS应用的重要驱动程序此外,NGS面板继续增长,Flatiron健康公司等角色对保健数据数字化COTA公司正帮助创建大规模可破解数据集

前路

前面还有很长的路要走 免疫肿瘤诊断空间成熟如前所述,需要开发科学和辅助证据,并有多个方向可供选择。归结于依赖数个高预测生物标志的减法生物标志策略或归结于更全面的生物标志策略并协同观察多条路径生物免疫昆虫疗法依赖动态肿瘤和免疫系统之间的交互作用,这表明从长远看比较全面的策略可能占上风,但实现需要时间。

行业需要驱动标准化,不仅在路径和生物标志评估中如此,而且在定义解释相关标准时也是如此,包括定义生物标志高或生物标志阳性结果的阈值所评估样本类型之间的标准化和一致性问题也需要解决,包括理解细胞异质性(肿瘤和免疫细胞)和组织样本与生物流生成样本之间的异异异性,包括CTCs、外围免疫细胞、免细胞组件、Exsoces等

业界最终还想合并测试成标准集,不支持对所考虑的每一种治疗选择作不同的测试表示业界需要合作协作 并研究其他诊断市场 合理假设显示三五大竞争者获取新诊断方法问题也需要解决今日,许多新兴免疫肿瘤诊断测试需要专用仪表和操作器,处理可能需要多星期时间,无法完全补偿。很明显,随着行业规模推移,这将需要改变并更好地适应治疗决策窗口和保健经济学

生物制药公司需要适应新高速度生物标志环境试图连续跟踪生物标志全景,每个新生物标志批准程序都可能让公司步入无穷追赶模式

替代策略可以是先主动评估多路径生物标志,先用快速条件验证篮子试验匹配每个病人独有生物标志(并不断变换生物标志)的求治选项

从组织上讲,生物制药公司需要改变多功能需要将生物标志/诊断组深入嵌入开发和商业功能企业开发活动诊断伙伴需要集中力量与一组重点诊断公司进行更广泛的协作,最终目标是创建行业标准诊断解决方案市场准入和定价功能还需要考虑进化生物标志策略如何影响免疫昆虫诊断和治疗方法的定价和补偿监管者将很好地实现这种前向思维方法和免疫系统一样 业界需要适应

编辑注解: 文章首发维沃市.